OPERA DI FINZIONE. AImmortality è una società immaginaria; Tommaso Arrighi, Elide Ferrari e Noor Haddad sono personaggi inventati, come lo sono riunioni, regole e decisioni attribuite loro. Le pubblicazioni citate in questa pagina sono invece reali e verificabili: sostengono i fatti scientifici generali, non gli eventi narrati. Nulla di quanto descritto è una terapia esistente o disponibile.
Avevamo un bersaglio della forma giusta: una funzione, un tessuto, una misura. Ci mancava la cosa che nessuno mette nelle presentazioni, cioè come avremmo fatto a riconoscere di avere torto. Passammo da marzo a dicembre del 2026 a scriverlo, e in quei mesi non facemmo nessun esperimento. Elide lo chiamò l’anno perso. Nel 2029 lo chiamò diversamente.
Dodici caratteristiche non sono dodici cause
La prima tentazione arrivò da una mappa. Esiste una rassegna molto citata che organizza i processi dell’invecchiamento in dodici caratteristiche: danni al genoma, alterazioni epigenetiche, disfunzione dei mitocondri, senescenza, perdita di funzione delle cellule staminali, infiammazione cronica, comunicazione alterata fra cellule, e altre. Noor la stampò in formato grande e la attaccò dove prima c’erano i quattro fogli di gennaio.
La rassegna esiste e la mappa è quella: dodici caratteristiche dell’invecchiamento, presentate dagli autori come uno schema per generare ipotesi e non come un elenco chiuso di cause autonome (López-Otín et al., Cell 2023).
Nella riunione successiva qualcuno propose di attaccare la senescenza, perché era la voce con più strumenti già disponibili. Obiettai la cosa che un patologo obietta sempre: l’arresto della proliferazione serve anche a qualcosa. Una cellula danneggiata che smette di dividersi è una cellula che non diventa un tumore, e la senescenza partecipa alla riparazione dei tessuti. «Eliminare le cellule senescenti» non è una conclusione terapeutica, è una descrizione di un intervento di cui non si è ancora detto il bersaglio, la selettività e il costo.
Voce 48: una mappa che genera ipotesi non è una lista di cause, e una voce di quella mappa non diventa un bersaglio perché è quella con più reagenti in catalogo.
Tre scale che devono rispondere a domande diverse
La regola che scrissi è più semplice di come suona. Ogni ipotesi doveva essere esaminata a tre livelli: la cellula, il tessuto, l’organismo. E i tre livelli non dovevano misurare la stessa cosa tre volte.
È qui che si sbaglia, e si sbaglia perché la ripetizione è confortante. Se misuro lo stesso indicatore in coltura, in un organoide e in un topo, e tre volte si muove nella direzione che spero, ho la sensazione di avere tre prove. Ne ho una, ottenuta tre volte, e se l’indicatore è il problema l’ho ottenuta tre volte sbagliata. Perciò imposi che ogni scala facesse una domanda propria: nella cellula, quale meccanismo cambia e quale funzione si può misurare senza confondere un marcatore con un recupero; nel tessuto, se quella funzione regge dentro l’architettura, i vasi, i segnali e le cellule vicine; nell’organismo, se il beneficio locale è compatibile con la salute dell’insieme, nel tempo e con rischi accettabili.
Voce 51: chiamiamo convergenza la concordanza fra prove che rispondono a domande differenti. La ripetizione dello stesso indicatore non è convergenza, è abitudine.
E il corollario, che mi costò due discussioni dure: se le scale non concordano, non si costruisce la narrazione che le tiene insieme. Si cerca il punto in cui il meccanismo non basta più. Una replica indipendente che non conferma non è un fallimento da nascondere in appendice: dice che l’effetto dipende dal contesto, oppure che l’ipotesi va rifatta, e sono entrambe informazioni che si pagherebbero care più tardi.
La cellula universale non esiste
A settembre un investitore fece la domanda che ci avrebbero fatto per quindici anni: perché non iniettare semplicemente cellule staminali, quelle che possono diventare qualsiasi cosa, e lasciare che il corpo decida.
Perché una cellula che può diventare qualsiasi cosa, in un organismo adulto, può diventare anche la cosa sbagliata nel posto sbagliato. La domanda utile non è quale sia la cellula più potente: è quale popolazione possa svolgere la funzione mancante in quel tessuto, con un rischio che si sappia misurare. Il che significa partire da cellule già specifiche del tessuto bersaglio, differenziate o progenitrici, con il grado di maturazione adatto a integrarsi e lavorare dove serve.
Le nicchie staminali e le capacità rigenerative differiscono fra organi: non esiste una cellula universale dimostrata per l’invecchiamento dell’intero organismo (Brunet, Goodell & Rando, 2023). Le linee guida internazionali sulla ricerca con cellule staminali richiamano in particolare il rischio tumorigenico delle cellule pluripotenti non differenziate residue in un prodotto cellulare (le linee guida).
Voce 57: «buone per tutto» descrive un catalogo, non un bersaglio. Il prodotto va caratterizzato per identità, purezza, attività, stabilità, cellule fuori bersaglio e residui pluripotenti, altrimenti non sappiamo che cosa abbiamo somministrato.
Lo studio che mi fece cambiare idea a metà
In quegli stessi mesi uscì il lavoro che mi spostò, e non nella direzione che Elide sperava. Era uno studio di fase 1 su quattro persone con lesione del midollo spinale, trattate con progenitori neurali derivati da cellule pluripotenti indotte. Riportava l’esito primario di sicurezza e nessun tumore osservato in un follow-up da due a quattro anni.
Lo studio esiste: quattro persone con lesione midollare subacuta, progenitori neurali derivati da iPSC, esito primario di sicurezza raggiunto e nessun tumore nel follow-up riportato (Sugai et al., Nature Medicine 2026). Era piccolo, aperto, senza gruppo di controllo e in una condizione clinica precisa: i risultati esplorativi non dimostrano efficacia, e non riguardano l’invecchiamento.
Lo lessi tre volte cercando il punto debole, e il punto debole era dove lo dicevano gli autori: quattro persone, nessun controllo, una condizione che non è la nostra. Non dimostrava niente di quello che ci serviva. Dimostrava una cosa diversa e per me più importante, cioè che la disciplina di fabbricazione era possibile: da una fonte pluripotente si può arrivare a un prodotto indirizzato a un tessuto, caratterizzato, e messo alla prova con criteri di sicurezza dichiarati prima. Fino a quel momento pensavo che la terapia cellulare fosse un’intenzione. Quello studio mi mostrò che poteva essere una procedura.
Scrissi accanto alla voce 57 la prima risposta che non era un’obiezione, e Noor la fotografò.
Quello che facevano tutti
Restava la scorciatoia più popolare: le cellule stromali mesenchimali, studiate ovunque, facili da ottenere, con una letteratura enorme. Il problema è che in molti modelli i loro effetti sembrano dipendere soprattutto da segnali rilasciati nell’ambiente e dalla modulazione del contesto, più che dalla trasformazione stabile nelle cellule specializzate del tessuto.
Le revisioni sulle cellule stromali mesenchimali indicano che in diversi modelli l’effetto osservato è attribuibile a segnali paracrini e alla modulazione dell’ambiente, più che a un attecchimento stabile come cellula specializzata del tessuto (revisione dei dati sulle MSC, 2021).
Non le escludemmo. Decidemmo che erano pertinenti se e solo se l’ipotesi riguardava quei segnali, e non come ricambio di un tessuto danneggiato.
Voce 61: una terapia che funziona per ragioni diverse da quelle che dichiara è una terapia che non sappiamo migliorare. È la voce che Noor cita più spesso, e non parlava di cellule: parlava di tutti noi.
Perché non l’editing, e perché non era un dogma
Scegliemmo di dare priorità alla domanda sulla riparazione locale con cellule adatte al tessuto, e di trattare l’editing genetico come una modalità distinta, da considerare se il meccanismo lo avesse reso pertinente. Non perché fosse più rischioso in assoluto: perché su un bersaglio locale sapevamo scrivere la misura, e questo contava più dell’eleganza.
Mi tenni però il diritto di ripetere che un trapianto cellulare non è automaticamente più sicuro. Introduce rischi propri: risposta immunitaria, sopravvivenza o migrazione impreviste, crescita fuori controllo, tessuto in posti dove non dovrebbe essere. Somministrare in un punto preciso aiuta a delimitare l’intervento e non elimina niente di tutto questo.
I medicinali per terapie avanzate hanno in Europa un quadro regolatorio dedicato, con requisiti di qualità, caratterizzazione e sorveglianza (la panoramica dell’autorità europea). Le linee guida internazionali richiedono caratterizzazione del prodotto, prove adeguate e valutazione responsabile prima di qualunque traduzione clinica (le linee guida, versione 1.2, 2025).
Il diritto di fermarsi
L’ultima regola è quella che conta, e all’epoca sembrò a tutti una formalità. Per ogni linea di ricerca dovevamo scrivere prima di cominciare che cosa ci avrebbe fatto smettere: quale risultato, con quale margine, misurato quando. Non «valuteremo i dati»: una frase con dentro un numero e una data.
Si prosegue quando un meccanismo causale è riprodotto in modo indipendente, quando la correzione produce una funzione misurabile in più di un modello pertinente, e quando il beneficio possibile resta distinguibile dai rischi. Si rivede o si interrompe quando le prove divergono fra le scale, quando il prodotto cellulare è incerto, quando si muovono solo i marcatori, quando gli effetti avversi superano il miglioramento.
Voce 66: un criterio per fermarsi scritto dopo i dati non è un criterio, è una giustificazione.
Elide firmò senza discutere, e mi disse una cosa che allora presi per una concessione. Disse che un gruppo che non ha deciso in anticipo quando smettere non smette mai: continua a fare esperimenti più piccoli finché i soldi finiscono, e poi chiama fine dei soldi quello che era una risposta arrivata tre anni prima.
Quella regola non ci servì per prudenza. Ci servì diciotto mesi dopo, quando scattò, e scoprimmo che averla scritta non bastava a farla rispettare. Nemmeno a me. E non avevamo dimostrato che uno standard di prova basti a produrre una prova: serve qualcuno che lo applichi quando non conviene a nessuno.