OPERA DI FINZIONE. AImmortality è una società immaginaria; l’esperimento, i numeri e il risultato descritti in questa pagina sono inventati, come lo sono Tommaso Arrighi, Elide Ferrari e Noor Haddad. Le pubblicazioni citate sono invece reali e verificabili: sostengono i fatti scientifici generali, non gli eventi narrati. Nulla di quanto descritto è una terapia esistente o disponibile.
Scegliemmo il muscolo scheletrico, e la ragione non era che fosse il tessuto più importante. Era che la forza si misura. Si misura con uno strumento, in un’unità, su un animale che non sa che cosa stiamo cercando, e il numero che esce non dipende da quanto siamo convinti.
Gli altri criteri li scrissi in una pagina: il fenomeno legato all’età doveva essere riproducibile; cellule, ambiente locale e funzione dovevano poter essere studiati separatamente; dovevano esistere modelli pertinenti e una strada per confrontare più tardi i risultati con dati umani. Il muscolo passava tutti. Contiene cellule satelliti residenti che partecipano alla riparazione, ed è uno dei pochi posti dove si può chiedere a un tessuto di fare una cosa e vedere se la fa.
Voce 68: massa, forza, recupero dopo un danno e durata della vita dell’organismo sono quattro esiti diversi. Un risultato su uno non è un risultato sugli altri tre, e in nessun documento interno useremo la parola «invecchiamento» per indicarne uno solo.
Porta decisionale zero
Prima di qualunque intervento imposi una fase che a Noor sembrò uno spreco: verificare che nel nostro modello il deficit esistesse davvero. Non in letteratura, non in generale: nei nostri animali, con il nostro danno, misurato dal nostro strumento.
Se il deficit non fosse comparso, l’ipotesi finiva lì. È la porta che quasi nessuno mette per primo, perché costa mesi e non produce niente da mostrare, e perché tutti danno per scontato il fenomeno che vogliono curare. Ne ho vista morire più di una, di ipotesi, su quella porta, e sempre dopo aver speso dieci volte tanto.
Due fenomeni che avevamo quasi confuso
Nelle prime settimane parlavamo di «invecchiamento muscolare» intendendo due cose diverse nello stesso respiro. Una è come cambia la funzione nel tempo, in condizioni definite, senza provocare nessuna lesione: dipende anche da attività fisica, nutrizione, malattie, innervazione. L’altra è la risposta a un danno, cioè quanta riserva rigenerativa resta quando si chiede al tessuto di ricostruirsi.
Sono domande separate e vogliono disegni separati. Decidemmo di misurare prima la funzione senza lesione, e poi, in gruppi distinti, il recupero dopo un danno standardizzato. Con una conseguenza che mi premeva fissare: se l’età avesse modificato la risposta alla lesione ma non la funzione di base, la conclusione sarebbe rimasta circoscritta alla riparazione, e non avremmo avuto il diritto di chiamarla invecchiamento.
Voce 71: un modello di lesione non riproduce l’invecchiamento spontaneo, e riparare una lesione non è ringiovanire un organismo.
La letteratura non diceva una cosa sola
Chi si aspetta che gli studi pubblicati indichino una direzione non ha mai provato a leggerli tutti insieme. Noi li leggemmo, e dicevano cose compatibili che sembravano contraddittorie.
In topi, muscoli giovani, anziani e molto anziani hanno mostrato di poter rigenerare un’architettura funzionale dopo un danno specifico da notexina; quando la lesione coinvolgeva anche nervi e vasi, il recupero era meno efficace (Lee et al., Bioarchitecture 2013). In un altro modello murino, segnali della nicchia invecchiata, incluso FGF2, sono stati collegati alla perdita di quiescenza delle cellule satelliti e alla riduzione della loro capacità di autorinnovarsi (Chakkalakal et al., Nature 2012).
Il primo lavoro dice che il muscolo vecchio può ancora ricostruirsi bene, se il danno è di un certo tipo. Il secondo dice che l’ambiente invecchiato guasta il riposo delle cellule satelliti. Insieme dicono che non esiste una misura unica della capacità rigenerativa: il tipo e l’estensione del danno cambiano la risposta, e chi riporta «il muscolo vecchio ripara peggio» sta omettendo quale danno ha usato.
Il dato umano imponeva prudenza da entrambe le parti
Campioni di muscolo umano da donatori di età diverse, fino a 78 anni, non hanno mostrato differenze misurabili nella rigenerazione dopo trapianto in topi immunodeficienti (Novak et al., Aging Cell 2021). In uno studio su 9 uomini anziani e 11 giovani, dopo due settimane di immobilizzazione e quattro di riallenamento, il gruppo anziano non ha mostrato un aumento rilevabile dell’area delle fibre o delle cellule satelliti misurate, a differenza del gruppo giovane (Suetta et al., The Journal of Physiology 2013).
Il primo risultato suggerisce che la cellula umana conservi capacità anche a settantotto anni. Ma quel modello mette cellule e tessuto umano in un ospite murino, e non ricrea la nicchia nativa di una persona anziana: non dimostra che il muscolo umano in sede sia immune dall’invecchiamento. Il secondo suggerisce che il recupero rallenti con l’età, su un campione piccolo e un protocollo specifico di disuso.
Li misi uno accanto all’altro in riunione e dissi la cosa che ci diede il disegno dell’esperimento: questi due studi non si annullano, misurano sistemi diversi. Uno guarda la cellula fuori dal suo contesto. L’altro guarda la persona intera con il suo contesto. Se le risposte divergono, la differenza potrebbe stare esattamente nel contesto.
Il disegno che poteva smentirci
Costruimmo un disegno fattoriale: cellule di età diversa in ambienti di età diversa, con tutte le combinazioni e i rispettivi controlli. Giovane in giovane, vecchio in vecchio, giovane in vecchio, vecchio in giovane. Serviva per stimare separatamente l’effetto delle cellule, quello dell’ambiente e la loro interazione, che è la parte che quasi nessuno riesce a misurare bene.
Includemmo i bracci che nessuno ama pagare, e li includemmo per un avvertimento preciso trovato in letteratura.
In un esperimento murino, l’effetto osservato dopo trapianto di cellule satelliti associate alle miofibre dipendeva dalla combinazione di cellule trapiantate e lesione concomitante: né la sola lesione né il solo trapianto producevano lo stesso esito (Hall et al., Science Translational Medicine 2010).
Tradotto: se avessimo confrontato solo «trapianto» contro «niente», avremmo potuto attribuire alle cellule un effetto prodotto dal gesto di ferire. Perciò il confronto comprendeva controllo procedurale, lesione sola, cellule sole e combinazione.
L’esito primario lo dichiarammo prima, con la data: la forza specifica del muscolo bersaglio, normalizzata per la sua sezione fisiologica, a un tempo fissato. Noor propose di aggiungere un pannello di marcatori come esito co-primario, perché sarebbe arrivato prima e avrebbe tranquillizzato chi ci finanziava. Rifiutai, e fu la prima volta che litigammo davvero. Architettura delle fibre, destino e integrazione delle cellule introdotte, fibrosi, infiammazione, vasi e innervazione restarono misure secondarie, utili a interpretare l’effetto e non a dichiararlo.
Voce 79: un marcatore che si muove senza un miglioramento funzionale non conta, e un beneficio breve seguito da un danno tardivo non è una riparazione riuscita. Protocollo scritto prima, numerosità motivata, randomizzazione e letture in cieco dove possibile, sesso ed età riportati, esclusioni e risultati negativi pubblicati: usammo come base le liste di rendicontazione per gli studi animali, perché non avevo intenzione di inventarmi uno standard mio.
La risposta
Arrivò in undici mesi ed era più pulita di quanto meritassimo.
Il deficit esisteva e si replicava: dopo il danno standardizzato, gli animali anziani recuperavano una frazione sensibilmente minore della loro forza. Ma quando separammo i contributi, le cellule anziane messe in un ambiente giovane recuperavano quasi come le giovani, e le cellule giovani messe in un ambiente anziano recuperavano quasi come le anziane. L’ambiente spiegava la maggior parte della differenza. Le cellule, nel nostro modello, erano in gran parte competenti.
Dirò subito i limiti, perché li scrissi allora e non dopo: un solo muscolo, un solo tipo di danno, topi, e un termine di interazione che non era pulito come i due effetti principali. Non avevamo dimostrato niente sull’uomo, e non avevamo dimostrato niente sull’invecchiamento in generale. Avevamo una risposta a una domanda piccola, che era esattamente ciò che avevamo chiesto nel capitolo precedente.
Voce 88: nel modello studiato il limite della riparazione è prevalentemente nel contesto, non nelle cellule. Ogni piano che somministra cellule migliori a un ambiente invariato va riscritto.
Che cosa ne facemmo
Niente, per diciotto mesi.
Non per malafede. Perché un anno e mezzo di lavoro, due assunzioni, un impianto di coltura e l’intera presentazione con cui avevamo raccolto i soldi puntavano a un prodotto cellulare. Una nicchia non è un prodotto: non si fabbrica, non si caratterizza per identità e purezza, non si mette in una fiala. Elide lo disse senza giri di parole: il contesto è una parola che indica tutto quello che non sappiamo ancora nominare, e non si può chiedere a un investitore di finanziare un complemento di luogo.
Aveva ragione sul problema industriale. Aveva torto sulla biologia, e lo sapevamo entrambi.
La parte che mi riguarda è più semplice e meno perdonabile. Avevo preteso che si scrivesse in anticipo il criterio per fermarsi. Il criterio scattò: le prove indicavano che il bersaglio era un altro. E quando scattò, invece di fermare la linea, chiesi un altro esperimento. Poi un altro. Due volte dissi che il termine di interazione non era pulito, cosa vera, e la usai per non applicare la mia stessa regola.
Nel registro quella fase occupa dieci voci e nessuna è un’obiezione: sono tutte richieste di dati aggiuntivi. Le ho rilette molte volte. Un uomo che chiede più dati sembra sempre il più rigoroso della stanza, e a volte è soltanto quello che non vuole decidere.
Nel gennaio del 2028 provammo a ringiovanire le cellule comunque. Il capitolo che segue è quello che avrei preferito non scrivere. Di dimostrato restava poco: un muscolo, un tipo di danno, topi. Niente sull’uomo e niente sull’invecchiamento in generale.