OPERA DI FINZIONE. AImmortality è una società immaginaria; gli esperimenti, i risultati, le date e le persone di questa pagina sono inventati. Le pubblicazioni citate sono invece reali e verificabili: sostengono i fatti scientifici generali, non gli eventi narrati. Questo capitolo non descrive né suggerisce alcuna procedura, e non nomina composti: nulla di quanto raccontato è una terapia esistente o disponibile.
Ripartimmo nell’aprile del 2029 con un budget che era poco più di metà di quello dell’anno prima, e questo cambiò la ricerca più di qualunque intuizione. Non potevamo più permetterci coorti grandi né tempi lunghi. Ogni esperimento doveva essere piccolo e dire qualcosa di sicuro, e la prima conseguenza fu che smettemmo di chiedere domande ambiziose.
Il problema era che non sapevamo fare il mestiere che il nostro risultato ci chiedeva. «Ripristinare la nicchia» era una frase. Nessuno di noi tre sapeva che cosa significasse operativamente, e per sei settimane girammo intorno all’unica formulazione che ci veniva in mente, cioè come rendere giovane un ambiente vecchio, che è una domanda senza bersaglio.
La domanda al contrario
L’uscita non la trovai io. Fu Noor, che non è biologa e per questo non aveva l’abitudine a pensare per sostanze. Disse: state cercando qualcosa da aggiungere, e tutto quello che avete misurato finora dice che c’è qualcosa da togliere.
Era la stessa domanda girata, e girata diventava rispondibile. Non «come rendiamo giovane l’ambiente», ma «che cosa, nell’ambiente invecchiato, sta attivamente impedendo la riparazione». La seconda si può attaccare per sottrazione, e la sottrazione si misura: si conta quello che si è tolto, e si guarda se la funzione torna.
Che l’ambiente conti è documentato da tempo: progenitori muscolari anziani esposti a un ambiente sistemico giovane hanno mostrato un recupero della capacità rigenerativa (Conboy et al., Nature 2005), e le nicchie e le capacità rigenerative differiscono fra organi (Brunet, Goodell & Rando, 2023).
Il primo candidato per sottrazione erano le cellule senescenti e i segnali che rilasciano, e lo scelsi io, per una ragione che non aveva niente di visionario: era l’unico bersaglio di nicchia che soddisfaceva le nostre regole. Una popolazione cellulare definita, che si può identificare e contare. Una funzione misurabile a valle. E un intervento il cui bersaglio si può verificare di essere stato colpito, che è la condizione che il 2028 ci aveva insegnato a non saltare.
Nei topi, l’eliminazione delle cellule che esprimono p16Ink4a accumulate naturalmente ha allungato la durata di vita in salute (Baker et al., Nature 2016), e in animali anziani interventi che rimuovono selettivamente cellule senescenti hanno migliorato la funzione fisica e aumentato la sopravvivenza residua (Xu et al., Nature Medicine 2018). Sono risultati su modelli murini, con bersagli e contesti specifici, e non la dimostrazione di una terapia per l’uomo.
Voce 131: non stiamo ringiovanendo niente. Stiamo togliendo un ostacolo e guardando se la riparazione, che le cellule sanno ancora fare, riparte da sola. È la voce che Elide ha fatto stampare e appendere, e l’unica cosa che in quindici anni ho visto appesa a una parete di quella società dopo i quattro fogli di gennaio.
Funzionava, e se ne andava
Il 2030 fu l’anno più noioso e più utile. L’effetto c’era, era modesto e si replicava: negli animali anziani trattati il recupero della forza dopo il danno non colmava la differenza con i giovani, ma la riduceva di circa un terzo. Non era spettacolare. Era la prima volta che ottenevamo qualcosa che resisteva alla replica indipendente, e dopo il 2028 avevamo imparato a preferire un risultato piccolo che tiene a un risultato grande che entusiasma.
Poi facemmo la cosa che nessuno aveva previsto nel protocollo, e la facemmo quasi per caso, perché un ritardo nelle forniture ci lasciò un gruppo di animali non trattato più a lungo del previsto. Rimisurammo mesi dopo l’ultimo ciclo. Il guadagno era in gran parte svanito.
Per una settimana fu un disastro. Poi diventò la cosa più importante che avevamo capito, perché la ragione non era deludente: era ovvia. Quello che avevamo tolto era tornato. Le cellule senescenti si riaccumulano, e un ambiente da cui le hai rimosse una volta non è un ambiente riparato: è un ambiente pulito a quella data.
Voce 156: l’effetto decade se si interrompe. Quindi non stiamo sviluppando un intervento, stiamo sviluppando un programma, e un programma ha un calendario, una durata e un costo per anno di vita.
Internamente non lo chiamammo mai terapia. Lo chiamammo «il programma», prima per comodità e poi perché era esatto. E qui devo dire una cosa su Elide, perché è il punto in cui è cambiata. Aveva fondato la società per il gesto risolutivo: una cosa che si fa e poi è fatta, come un vaccino, come un trapianto. Il programma era l’opposto, cioè un lavoro che non finisce, e lo accettò in tre giorni. Mi disse che la differenza fra una cura e una manutenzione la sentono le persone che pagano e le persone che sperano, non la biologia, e che se la biologia diceva manutenzione il nostro mestiere era rendere la manutenzione sopportabile.
Il problema che ci avrebbe fermati
Alla fine del 2031 avevamo una direzione e un metodo, e un calcolo che non tornava.
Se il bersaglio è l’ambiente, i candidati sono molti: popolazioni cellulari diverse, segnali diversi, momenti diversi in cui intervenire, calendari diversi. Ne avevamo una quarantina da confrontare. E se l’esito che conta è una funzione misurata nel tempo su un animale che invecchia al proprio ritmo, ogni confronto costa anni. Quaranta candidati, a coorti piccole perché il budget era quello, con esiti funzionali a tempi lunghi, è un programma di ricerca che finisce dopo di me.
Noor lo mise in una riunione di gennaio 2032 in forma di aritmetica, non di argomento, e l’aritmetica non si discute.
La lite
La sua proposta erano gli orologi epigenetici: stimare l’età biologica dalla metilazione del DNA e usarla come esito, al posto di aspettare la funzione.
Gli orologi epigenetici esistono e stimano un’età biologica dalla metilazione del DNA (Horvath, Genome Biology 2013). Alcuni sono addestrati non sull’età cronologica ma su misure cliniche e sulla mortalità, e correlano quindi con l’esito più che col tempo (Levine et al., Aging 2018). Una rassegna metodologica raccoglie i limiti e le raccomandazioni per usarli: non sono validati come esiti sostitutivi (Bell et al., Genome Biology 2019).
Dissi no, e lo dissi male, perché credevo di avere di fronte la versione ingenua dell’argomento. Non ce l’avevo. Noor non proponeva un orologio addestrato sull’età cronologica, che misura quanto tempo è passato e lo chiama invecchiamento. Proponeva uno addestrato sulla mortalità e su misure cliniche, cioè un indicatore che correla con quello che ci interessa invece che con il calendario. È una differenza vera e io l’avevo saltata.
La mia obiezione, tolta la sufficienza, resta però quella e la mantengo. Un correlato dell’esito non è l’esito. Un orologio addestrato a predire la mortalità predice la mortalità delle persone su cui è stato addestrato, e nessuno aveva dimostrato che spostarlo con un intervento spostasse la cosa che esso predice. Si può cambiare un indicatore senza cambiare quello che l’indicatore misura, e succede ogni volta che si interviene direttamente su di esso.
Voce 198: muovere la misura non è muovere la cosa misurata. Un orologio che risponde a un intervento potrebbe rispondere perché l’intervento tocca la biologia che conta, oppure perché tocca la metilazione e nient’altro, e nel 2032 nessuno sa distinguere i due casi.
Noor ribatté con la frase che mi è rimasta addosso per dieci anni, e che aveva ragione a dire: un rigore che rende la ricerca impossibile è una prudenza che costa più del rischio. Se aspettiamo l’esito funzionale per ogni candidato, non sbagliamo mai e non arriviamo mai, e le persone per cui questa cosa dovrebbe esistere muoiono al ritmo di prima mentre noi siamo irreprensibili.
Litigammo per quattro mesi. Non in silenzio, come con Elide: in riunione, con i documenti, davanti a tutti, nel modo che fa male meno e logora più.
Il compromesso
Lo scrivemmo in tre righe a maggio del 2032, e sono le tre righe che hanno reso possibile tutto quello che viene dopo.
La funzione resta l’esito primario, sempre, senza eccezioni e in ogni studio che pretenda di concludere qualcosa. L’orologio è un esito secondario, e soprattutto diventa uno strumento di selezione: serve a decidere quali dei quaranta candidati portare avanti, dove sbagliare costa un mese e non un decennio. E nessun risultato di orologio esce da questa società in forma di affermazione, né in una pubblicazione né in una presentazione né in una conversazione con un investitore.
Voce 221: un surrogato è legittimo per scegliere dove guardare e illegittimo per dire che cosa si è visto.
Da giugno potevamo ordinare i candidati in settimane invece che in anni, e il lavoro sugli animali diventò il passaggio che conferma e non più il passaggio che cerca. Fu come smettere di cercare una strada al buio con una torcia e cominciare a guardare una mappa sbagliata ma leggibile, sapendo che è sbagliata.
Ho combattuto quel compromesso per quattro mesi e ho firmato io la terza riga. Se oggi esiste un programma che funziona, esiste perché nel maggio del 2032 ho perso quella discussione nella misura giusta: non abbastanza da farmi cedere sull’esito, abbastanza da smettere di confondere il mio rigore con il mio mestiere.
Nel 2033 portammo tutto questo su animali interi e per la prima volta la domanda non fu se funzionasse, ma se il beneficio fosse compatibile con il resto dell’organismo. La risposta ci costrinse ad assumere qualcuno che sapesse parlare con i regolatori. Resta non dimostrato il punto su cui non ho ceduto: che muovere l’orologio sia muovere quello che l’orologio misura. Nel 2041 non lo sappiamo.